Mikulovsko si zachovalo svou strategickou úlohu ve středověku a k ochraně zemských hranic vznikla soustava hradů. Mikulovský hrad byl přestavěn na zámek, ostatní hrady dnes připomínají jen romantické zříceniny. Děvičky nad Pavlovem byly zničeny švédskými vojsky, ale částečně sloužily až do 19. století. Mnohem dříve, patrně už v 16. století, zpustl Sirotčí hrádek nad Klentnicí. Už na konci 15. století byl zničen Nový hrad nad Horními Věstonicemi, z něhož se zachovala jen nepatrná část zdiva.

Do tváře Mikulovska se nemazatelně zapsala i další staletí a zanechala tu otisky v podobě zajímavých architektonických památek. Drnholecký zámek byl kdysi středem stejnojmenného panství a rodovým sídlem Tiefenbachů. V jeho sousedství stojí impozantní kostel Nejsvětější Trojice, jeden z nejpůsobivějších chrámů v regionu. Mimochodem, milovníci církevní architektury na Mikulovsku přijdou na své. Nedílnou součástí každé obce je již po staletí kostel a každý má svoji historii a příběhy. Věděli jste například, že v kostele sv. Jana Křtitele v Březí je největší křišťálový lustr v Evropě z druhé poloviny 19. století a že kostel sv. Jiří v Klentnici je evropskou významnou lokalitou Natura 2000 pro velkou letní kolonii netopýrů na půdě kostela?

Pozůstatkem bouřlivých událostí 20. století je na Mikulovsku soustava hraničních pevností a pevnůstku, vybudovaném ve třicátých letech. Pěchotní srub MJ-S 29 "Svah" nedaleko Mikulova a tzv. Řopík vzor 37 u Novosedel bývají několikrát do roku přístupné návštěvníkům k prohlídce a ukázce vojenské techniky.